Skenario 3 Blok 11 Part 2

HEMOFILIA A

Hemofilia A (Hemofilia Klasik) adalah kelainan koagulasi herediter yang paling umum. Dengan angka kejadian sekitar 1:10.000 orang. Penyakit ini terjadi karena adanya defisiensi atau disfungsi dari Factor VIII.

Inheritance

Pola dari pewarisan hemofilia A ini adalah X-Linked Recessive. Gen abnormal yang mengkode sintesis F VIII terletak pada kromosom X. Jika seorang ibu carrier menikah dengan seorang pria normal, maka 50% anak laki-lakinya akan terkena penyakit ini, dan 50% anak perempuannya akan menjadi carrier. Jika seorang pria hemofilia A menikah dengan perempuan normal, maka semua anak laki-lakinya akan normal dan semua anak perempuannya akan menjadi carrier.

Pathogenesis dari Pendarahan karena Defisiensi F VIII

Pada proses in vivo, yang mengontrol pendarahan setelah trauma adalah jalur ekstrinsik. Komplek Tissue Factor-F VIIa mengaktifkan F IX dan F X dan memulai pembentukan yang cepat tetapi terbatas pada thrombin di jaringan yang terbuka. Awal dari pembentukan thrombin tersebut kemudian diperkuat dengan adanya mekanisme umpan balik dari thrombin yang mengaktifkan F XI dan F VIII di jalur intrinsic. Pada defisiensi F VIII, thrombin di produksi dengan jumlah yang inadekuat. Peningkatan jumlah thrombin yang cukup tinggi dibutuhkan untuk mengaktifasi TAFI (thrombin-activated fibrinolysis inhibitor). Oleh karena itu, defisiensi F VIII dihubungkan dengan pembentukan bekuan darah yang tidak mencukupi dan juga dengan penghancuran bekuan darah yang cepat.

Clinical Features

Klasifikasi Hemofilia A dibagi menjadi 3 berdasarkan kadar F VIII pada plasma pasien. Klasifikasi tersebut adalah:

Kadar F VIII	Tipe	Frekuensi	Clinical Features
<1%	Severe	70%	Frequent and spontaneous deep tissue haemorraghes and haemarthrosis
1 – 5%	Moderate	15%	Excessive haemorraghe after mild to moderate injury; occasional haemarthrosis; spontaneous bleeding infrequent
>5%	Mild	15%	Excessive haemorrhage only after major trauma or surgery

Insufisiensi dari F VIII (Hemofilia A) dan F IX (Hemofilia B) memiliki gejala yang sama, hal ini karena kedua faktor koagulasi tersebut bekerja pada tahap yang sama pada mekanisme koagulasi. Pada hemophilia yang parah (severe), manifestasi pendarahan dapat mulai terlihat pada saat anak mulai belajar untuk merangkak dan berjalan. Dapat terjadi hematoma dan hemarthrosis; perdarahan mucus dari bibir dan lidah juga dapat terjadi ketika gigi pada anak mulai tumbuh.

Hemarthrosis adalah karakteristik utama dari hemophilia A, biasanya terjadi pada lutut, pergelangan kaki, pinggang, dan juga siku. Hemarthrosis adalah penyebab utama dari kecacatan pada hemophilia. Onset dari hemarthrosis didahului dengan rasa kesemutan, rasa tidak nyaman dan juga terbatasnya gerakan. Kemudian diikuti dengan nyeri, bengkak dan kaku pada sendi yang terkena. Darah menginduksi pembengkakan pada synovium. Synovium yang membengkak menjadi hypervascular dan mudah pecah, yang menjadikan rentang terhadap re-bleeding (perdarahan ulang).

Intramuscular hematoma biasa terjadi pada otot bagian betis, paha, lengan atas dan pantat. Perdarahan intracranial dapat terjadi karena adanya trauma dan ini merupakan penyebab kematian pada hemophilia. Hematuria biasa terjadi pada hemophilia parah dan dapat menyebabkan nyeri kolik. Perdarahan hebat dapat terjadi post operatif atau setelah pencabutan gigi pada pasien yang belum didiagnosa hemophilia.

                Laboratory Features

Coagulation Profile

                Hasil tes primary hemostasis (platelet count, bleeding time) dan prothrombin time adalah normal. Satu satunya abnormalitas pada coagulation profile adalah memanjangnya Activated Partial Thromboplastin Time (APTT). Sensitifitas dari APTT terhadap defisiensi F VIII tergantung dari reagen yang digunakan. Kebanyakan APTT memanjang pada defisiensi F VIII yang parah dan sedang. Sedangkan pada defisiensi F VIII ringan, hasilnya bervariasi mulai dari memanjang hingga normal.

                Tes clotting time adalah screening test untuk kelainan koagulasi dan hasil memanjang dari clotting time sebagian besar didapatkan pada kasus defisiensi F VIII berat dan biasanya normal pada kasus ringan dan sedang. Namun sekarang, clotting time sudah digantikan oleh APTT untuk menscreening kelainan koagulasi.

                Thromboplastin generation test (TGT) adalah second-line test dan dapat menunjukkan “plasma defect”. Kombinasi dari PT normal, APTT memanjang dan plasma defect pada TGT menunjukkan adanya defisiensi F VIII.

Factor VIII: C Assay

Kadar normal dari F VIII di plasma adalah 50-150%. Hal ini dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti stasis vena sebelum pengambilan sampel, penyimpanan darah yang terlalu lama, olahraga berat, kehamilan, inflamasi, demam, penyakit hati, hipertiroidism, dan hemolysis. Selain untuk mendeteksi adanya defisiensi F VIII, F VIII:C assay juga digunakan untuk memonitor kadar F VIII pada terapi.

                Penegakan Diagnosis

Diagnosis dari hemophilia A dapat ditegakkan jika seorang pasien laki-laki berasal dari keluarga dengan riwayat perdarahan yang sama, APTT memanjang, normal prothrombin time dan bleeding time, dan juga plasma defect pada TGT. Untuk mengkonfirmasi diagnosis perlu dilakukan F VIII:C Assay.

Defisiensi F VIII dapat terjadi karena hal-hal berikut: hemophilia A, von Willebrand disease, kombinasi defisiensi F V dan F VIII turunan, kelainan dapatan seperti F VIII inhibitors dan Disseminated Intravascular Coagulation.

            Therapy of Haemophilia A

            Therapeutic Agents

Tiga pilihan terapeutik pada hemophilia A adalah F VIII concentrate, cryoprecipitate, dan desmopressin (DDVAP).

Factor VIII Concentrate: ada 2 macam yaitu yang berasal dari plasma dan rekombinan. F VIII concentrate yang berasal dari plasma merupakan hasil dari plasma yang dikumpulkan dari multiple donor. Tersedia dalam bentuk bubuk beku, yang kemudian digunakan setelah penambahan diluen dan diadministrasikan melalui intravena. F VIII rekombinan hampir sama seperti yang berasal dari plasma, hanya saja ini merupakan hal yang dikembangkan oleh ahli teknologi dan kelebihannya adalah bebas dari agen infeksi dan dapat diproduksi dengan skala besar.

Cryoprecipitate: cryoprecipitate mengandung F VIII, von Willebrand Factor, fibrinogen, fibronectin dan F XIII. Rata-rata setiap tabung cryoprecipitate memiliki 80 unit F VIII. Dibandingkan dengan F VIII concentrate, cryoprecipitate memiliki harga yang lebih murah dan membutuhkan lebih sedikit donor tetapi hanya dapat digunakan pada pasien rawat inap dan tidak dapat digunakan pada perawatan di rumah. Hemolysis dari sel darah merah penerima dapat terjadi dengan adanya anti-A atau anti-B pada cryoprecipitate. Saat ini cryoprecipitate sudah jarang digunakan lagi.

Desmopressin (DDAVP): obat ini meningkatkan kadar F VIII dan von Willebrand factor di plasma dengan menstimulasi pelepasan mereka dari sel endothelial dan trombosit. Desmopressin sangat membantu pada hemophilia ringan dan sedang tapi tidak pada kasus berat.